داروهایی ضدپیری که حالا هم در قفسه داروخانه ها پیدا می گردد! - مجله آزمون اول

شاید تا حالا تصور می کردید که برای دست یابی به اکسیر جوان سازی و کند کردن روند پیری، دانشمندان باید سال ها در آزمایشگاه ها منتظر کشف مولکول های پیچیده و ناشناخته بمانند؛ اما در این مقاله می خواهیم ببینیم چطور داروهای موجود در داروخانه ها می توانند کلید حل این معما باشند. تا پیش از این هم اخباری شنیده می شد که بعضی داروهای روتین اثرات غیرمنتظره ای دارند، اما مطابق تازه ترین خبرها، پژوهشگران توانسته اند با یک روش شبکه-محور هوشمندانه، گزینه های واجد شرایط را از میان هزاران داروی موجود جدا نمایند. آیا واقعاً ممکن است دارویی که برای گرفتگی بینی یا قرمزی چشم استفاده می کنیم، فرآیند پیری سلول ها را کند کند؟ علاوه بر این، چه داروهای شناخته شده دیگری هم اکنون زیر ذره بین تئوریک قرار دارند و سبک زندگی چطور بدون دارو به ما یاری می نماید؟ در ادامه این موضوعات را به صورت جامع مرور می کنیم.

???? لیست بخش های این نوشته

(کلیک کنید)

1. میان بر علمی برای مقابله با پیری؛ تغییر کاربرد داروهای موجود
2. نقشه برداری ژنتیکی؛ چگونه خوشه های زیستی راز طول عمر را فاش می نمایند
3. شناسایی داروهای ضد پیری؛ از قطره بینی تا گزینه های غیرمنتظره
4. کاندیداهای مشهور ضد پیری؛ متفورمین، رپامایسین و مهارنماینده های کلیدی
5. سنولیتیک ها و مولکول های نسل تازه؛ داروهای آینده برای مهار پیری
6. طول عمر بدون دارو؛ معجزه ورزش های ترکیبی و رژیم های هوشمند زیستی
7. سوءبرداشت های رایج درباره داروهای طول عمر و چالش های بالینی
8. جمع بندی نهایی

میان بر علمی برای مقابله با پیری؛ تغییر کاربرد داروهای موجود

در مسیر یافتن روش هایی که به انسان یاری می نمایند زندگی سالم تر و طولانی تری داشته باشد، پژوهشگران نگاه خود را معطوف به داروهای موجود در قفسه های داروخانه ها نموده اند. داروهایی که هم اکنون برای فروش در دسترس هستند، مجوزهای مصرف انسانی را دریافت نموده اند و مراحل ایمنی را گذرانده اند. تغییر کاربرد این ترکیبات برای پژوهش های مرتبط با طول عمر و کند کردن پیری، بسیار سریع تر و مقرون به صرفه تر از ساخت و آزمایش مولکول های کاملاً تازه شیمیایی است.

با این حال، پیدا کردن داروهایی که بتوانند بر روند پیری بیولوژیک یا اندازه طول عمر تأثیر بگذارند، همچنان یک چالش بزرگ است؛ زیرا تنوع و تعداد داروها در بازار فوق العاده بالا است. برای محدود کردن دایره جستجو، تیمی از دانشگاه نورث ایسترن (Northeastern University) و دانشکده پزشکی هاروارد (Harvard Medical School) چارچوب تازه ای برای شناسایی کاندیداهای امیدوارنماینده طراحی نموده اند.

چارچوب آن ها که در مجله نیچر ایجینگ (Nature Aging) توصیف شده است، با تطبیق دادن داروها با خوشه هایی از ژن ها و پروتئین ها کار می نماید که به نشانه های پیری مربوط می شوند؛ یعنی همان تغییراتی که به مرور زمان در بدن انباشته می شوند و کارایی سلول ها را کاهش می دهند.

نقشه برداری ژنتیکی؛ چگونه خوشه های زیستی راز طول عمر را فاش می نمایند

پژوهشگران متوجه شدند ژن های مربوط به نشانه های پیری روی نقشه تعاملات پروتئینی، در کنار یکدیگر تجمع یافته اند. این فرآیند با جمع آوری اطلاعات درباره 1250 ژن شروع شد که پیش از این با یک یا چند نشانه پیری مرتبط دانسته شده بودند.

سپس این ژن ها روی اینتراکتوم (Interactome) انسانی نگاشت شدند؛ اینتراکتوم پایگاه داده ای موجود از پروتئین های تولیدشده به وسیله ژن ها و نحوه تعامل آن ها با یکدیگر است که شامل بیش از نیم میلیون تعامل گوناگون می گردد. این نقشه برداری پروتئینی نشان داد ژن های مربوط به فرآیند پیری همگی در نواحی خاصی از اینتراکتوم مجتمع شده اند و در اطراف نشانه های مختلف پیری خوشه سازی نموده اند. با آنالیز محل هم پوشانی این خوشه ها، محققان توانستند داروهایی را شناسایی نمایند که ممکن است به طور هم زمان روی چند نشانه پیری اثر بگذارند.

اگر ژن ها به صورت تصادفی پخش شده بودند، هیچ دارویی نمی توانست به شکل هدفمند روی آن ها اثر بگذارد. اما کشف اصلی این بود که ژن های پیری در محله های دقیق و معینی قرار گرفته اند و همین مسئله امکان یافتن داروهای مؤثر را فراهم می نماید.

شناسایی داروهای ضد پیری؛ از قطره بینی تا گزینه های غیرمنتظره

مرحله بعدی، استفاده از اطلاعات به دست آمده و یافتن داروهایی بود که می توانند روی این ژن ها و پروتئین ها تأثیر بگذارند. این کار از میان لیستی شامل 6442 داروی ثبت شده انجام شد. در این مرحله، شاخص دیگری هم وارد شد تا نه تنها معین کند چه دارویی روی کدام ژن اثر می گذارد، بلکه نشان دهد آیا آن دارو باعث شتاب گیری پیری می گردد یا روند آن را کند می نماید.

این روش تیم پژوهشی را به داروی اکسی متازولین (Oxymetazoline) و بعلاوه کاندیداهای دیگری مانند آسپرین (Aspirin) رساند که پیش از این نیز برای خواص ضد پیری مورد آنالیز قرار گرفته بود. اکسی متازولین به عنوان اسپری دماغی برای برطرف گرفتگی، قطره چشمی برای قرمزی چشم یا کرم موضعی برای درمان قرمزی صورت در بیماری روزاسه (Rosacea) به صورت بدون نسخه در دسترس است. این دارو پیش از این هرگز به تحقیقات طول عمر مرتبط نشده بود، اما به وسیله این روش تازه، معین شد که می تواند ارتباط سلول با سلول را بهبود ببخشد؛ یعنی همان چیزی که با افزایش سن تضعیف می گردد و وظایف حیاتی بدن را مختل می نماید.

البته این پژوهش به معنی کشف درمان قطعی پیری نیست و اثبات نمی نماید که یک داروی خاص حتماً طول عمر انسان را افزایش می دهد، بلکه یک نقشه راه علمی برای آزمایش های سلولی، حیوانی و در نهایت انسانی فراهم می سازد.

کاندیداهای مشهور ضد پیری؛ متفورمین، رپامایسین و مهارنماینده های کلیدی

علاوه بر اکسی متازولین، سال هاست که چند داروی مشهور دیگر در مقالات تئوریک و پژوهش های بالینی به عنوان پرچمداران کند کردن پیری مطرح هستند. شناخته شده ترین آن ها متفورمین (Metformin) است؛ دارویی بسیار مقرون به صرفه و رایج برای درمان دیابت نوع دوم. متفورمین با فعال سازی آنزیم AMPK و شبیه سازی شرایط محدودیت کلاو ری در سلول، التهاب را کاهش می دهد، حساسیت به انسولین را بالا می برد و با ترمیم سوخت وساز سلولی، روند آسیب های مولکولی را به تأخیر می اندازد.

داروی برجسته دیگر رپامایسین (Rapamycin) است که در اصل برای سرکوب سیستم ایمنی در پیوند اعضا استفاده می گردد. رپامایسین با مهار مسیر پروتئینی mTOR عمل می نماید؛ مسیری که رشد سلولی را کنترل می نماید. وقتی این مسیر مهار می گردد، سلول ها از حالت رشد و تقسیم به حالت ترمیم و خودپاکی یا همان اتوفاژی (Autophagy) تغییر فاز می دهند. این فرآیند زباله های پروتئینی داخل سلول را پاکسازی نموده و عمر سلول را طولانی می سازد. بعلاوه آکاربوز (Acarbose) و داروی مهارنماینده SGLT2 نیز از دیگر کاندیداهایی هستند که با کنترل نوسانات قند خون و متابولیسم، اثرات مشابهی نشان داده اند.

سنولیتیک ها و مولکول های نسل تازه؛ داروهای آینده برای مهار پیری

در کنار داروهای بازکاربردشده، دانشمندان در حال توسعه داروهای نسل تازهی هستند که مستقیماً فرآیندهای زیستی پیری را هدف می گیرند. در رأس این داروها، ترکیبات سنولیتیک (Senolytics) قرار دارند. سلول های فرسوده یا زامبی (Senescent Cells) سلول هایی هستند که تقسیم آن ها متوقف شده اما نمی میرند و با ترشح مواد التهابی به بافت های اطراف آسیب می زنند. ترکیبات سنولیتیک مانند dasatinib در ترکیب با کوئرسپتین (Quercetin) یا داروی فیزتین (Fisetin) به طور هدفمند این سلول های تخریب گر را شناسایی و نابود می نمایند.

دسته ای دیگر از داروهای آینده بر پایه تقویت پیش سازهای NAD+ مانند NMN و نیکوتینامید ریبوزید (NR) راسخ هستند. با افزایش سن، سطح کوآنزیم NAD+ در سلول ها افت می نماید که منجر به کاهش انرژی میتوکندی ها می گردد. مهارنماینده های آنزیم CD38 و فعال نماینده های سِرتوئین ها (Sirtuins) نیز جزو داروهای آینده محسوب می شوند که سعی دارند دستکاری ژنتیکی و شیمیایی جوان سازی را به واقعیت تبدیل نمایند.

طول عمر بدون دارو؛ معجزه ورزش های ترکیبی و رژیم های هوشمند زیستی

با وجود همه پیشرفت های دارویی، نباید فراموش کرد که سبک زندگی هنوز قوی ترین، ایمن ترین و اثبات شده ترین ابزار برای مقابله با پیری است. پژوهش های متعدد نشان می دهند که ترکیب ورزش هوازی و تمرینات مقاومتی (وزنه برداری) اثراتی شبیه به قوی ترین داروهای طول عمر در بدن ایجاد می نماید. ورزش هوازی با شدت میانه تا بالا، توان مویرگی و سلامت قلبی-عروقی را حفظ نموده و زیست زایی میتوکندی ها را تحریک می نماید، در حالی که تمرینات مقاومتی با حفظ توده عضلانی و تراکم استخوان، از افت توان بدنی و آسیب پذیری در سالمندی جلوگیری می نمایند.

در حوزه تغذیه، الگوهایی مانند روزه داری متناوب (Intermittent Fasting) و رژیم های بر پایه غذاهای کامل و سرشار از آنتی اکسیدان (مانند رژیم مدیترانه ای) دقیقاً همان مسیرهای مولکولی AMPK و mTOR را که داروها هدف قرار می دهند، به طور طبیعی تنظیم می نمایند. محدودیت زمان خوردن به سلول ها فرصت می دهد تا وارد فرآیند اتوفاژی شوند. بعلاوه خواب باکیفیت و عمیق فرآیند پاکسازی مغز از پروتئین های سمی را تسریع نموده و کاهش استرس مزمن، طول تلومرها در کروموزوم ها را حفظ می نماید.

سوءبرداشت های رایج درباره داروهای طول عمر و چالش های بالینی

یکی از سوءبرداشت های بزرگ این است که تصور گردد مصرف خودسرانه آنتی اکسیدان ها یا داروهای یادشده می تواند جایگزین عادات سالم زندگی گردد یا فرآیند پیری را فوراً متوقف کند. هیچ دارویی بدون عوارض نیست؛ برای نمونه، مصرف بی رویه اکسی متازولین باعث وابستگی مخاطی شدید می گردد، آسپرین خطر خونریزی گوارشی دارد و رپامایسین در دوزهای بالا سیستم ایمنی را ضعیف می نماید.

چالش بالینی اصلی دانشمندان این است که پیری به خودی خود در سازمان های بهداشتی دنیا به عنوان یک بیماری رسمی طبقه بندی نشده؛ به همین علت گرفتن مجوز برای کارآزمایی های بالینی طولانی مدت روی افراد سالم کار بسیار دشواری است. نقشه های مدلسازی رایانه ای و شبکه ای تنها گام اول هستند و تا زمانی که ایمنی و دوز دقیق این ترکیبات در مطالعات انسانی طولانی مدت اثبات نگردد، اتکا به آن ها خطرناک خواهد بود.

جمع بندی نهایی

مواجهه علم با پدیده پیری از حالت انفعالی خارج شده و به سمتی می رود که بتوان با مداخله های دقیق زیستی، سلامت سلولی را در دوران سالمندی حفظ کرد. شناسایی داروهای قدیمی مانند اکسی متازولین یا متفورمین به وسیله الگوریتم های شبکه ای، راهکاری سریع و کم هزینه برای کند کردن زمان بیولوژیک است. در کنار آن، داروهای تازه سنولیتیک افق های تازه ای می گشایند. با این حال، نباید از یاد برد که ورزش منظم، تغذیه اصولی و اصلاح سبک زندگی همچنان پایه های اصلی و بی جایگزین طول عمر باکیفیت هستند و داروها تنها نقش مکمل را در آینده ایفا خواهند کرد.

منبع: Nature Aging